Rhesus er et annet blodtypingssystem som følger andre antigener enn de for AB0- systemet. Rhesus er mye mer komplisert og består av 45 ulike antigener (agglutinogener). De viktigste er antigenparene C, D og E – som skrives med både stor og liten bokstav. En person som har stor D-antigenet er rhesus positiv (Rh+).
I motsetning til AB0-systemet, dannes det ikke spontant antistoffer mot stor D. Det er først når en person som er Rh- får blod fra en person som er Rh+ at førstnevnte vil kunne danne antistoffer mot Rh. Første gang dette skjer vil det ikke være problematisk, da antistoffproduksjonen tar såpass tid at det ikke får en effekt. Men dersom slikt skjer igjen en andre gang, vil personen med Rh- ha antistoffer mot Rh+, og dermed risikere klumping av givers blod i blodbanen. Dette er et reelt for problem for gravide kvinner som selv er Rh- og bærer barn med Rh+ for andre gang. Dersom det oppstod kontakt mellom mors og første barns blod (Rh+), kan mor danne antistoffer mot Rh+, som ved neste graviditet igjen kan passere placenta og ødelegge barnets erytrocytter. Derfor sjekkes alltid rhesustypen til en gravid kvinne ved førstegraviditet. Dersom hun er negativ og barnet positiv, gis et medikament som hemmer immunresponsen mot rhesus-antigenet.